Drie jongens groeien samen op en komen vele jaren later bij elkaar vanwege een moordzaak: als vader van het slachtoffer, rechercheur en verdachte
Jimmy Markum (Sean Penn), Dave Boyle (Tim Robbins) en Sean Devine (Kevin Bacon) waren jeugdvrienden. Ze speelden in de straten van Boston en groeiden op in een ruwe buurt. Hun vriendschap werd echter bruut verstoord toen Dave op een kwade dag werd gekidnapt. Deze gebeurtenis dreef de drie uit elkaar.
Wanneer vele jaren later de dochter van Jimmy wordt vermoord, brengt dit de drie mannen opnieuw bij elkaar. Sean is inmiddels rechercheur geworden, en wordt op de zaak gezet. Jimmy, die in de gevangenis heeft gezeten, zint op wraak. En de hoofdverdachte blijkt niemand minder te zijn dan Dave. Nadat Clint Eastwood in de jaren zestig bekend was geworden met zijn rollen in westerns, begon de acteur vanaf de 1971 ook regelmatig films te regisseren. Het meeste succes oogstte hij in 1992 met 'Unforgiven' die vier Oscars in de wacht sleepte. Meestal speelt Eastwood ook een rol in zijn eigen films, maar dat is met het misdaaddrama 'Mystic River' niet het geval.