Gangs Of New York is het verhaal van de Iers-Amerikaanse immigrant Amsterdam Vallon (Leonardo DiCaprio) en speelt zich af tussen 1846 en 1863
Amsterdam keert na jaren terug naar Manhattan, om wraak te nemen op William Cutting, alias Bill the Butcher (Daniel Day Lewis). Bill the Butcher is de invloedrijke leider van een anti-immigranten bende, die Amsterdams vader heeft vermoord. Amsterdam probeert te infiltreren in Bills bende om zo wraak te nemen voor de dood van zijn vader. Dat wordt moeilijk als hij Jenny Everdeane (Cameron Diaz) ontmoet. Jenny is een mooie, onafhankelijke vrouw en zakkenroller. Jenny heeft ook een verleden waardoor Amsterdams plan dreigt mis te lopen.