De vier Ninja Turtles vechten zich terug naar het witte doek
Sinds ze hun aartsvijand The Shredder verslagen hebben, is de band tussen de Turtles niet zo sterk meer. Hun leermeester Splinter heeft moeite de vier bij elkaar te houden en wordt ongerust wanneer er vreemde dingen gebeuren in New York City. Fabriekseigenaar Maximillian J. Winters (Patrick Stewart) is namelijk bezig een leger te creëren bestaande uit oeroude monsters, die alleen tegengehouden kunnen worden door de super-ninja krachten van Leonardo, Michelangelo, Donatello en Raphael. Met hulp van de oude vrienden April O'Neil (Sarah Michelle Gellar) en Casey Jones (Chris Evans), staan de Turtles voor het gevecht van hun leven.