Wanneer drie vrouwen tot krankzinnigheid worden gedreven aan de Amerikaanse grens, valt de taak ze terug te voeren naar het oosten op de vrome Mary Bee Cuddy (Hilary Swank).
De ontmoedigende uitdaging om een wagon vol gekken 400 mijl te vervoeren dwingt haar tot het aanwenden van een partner – een dwalende low-life genaamd ‘George Briggs’(Tommy Lee Jones). Samen vertrekt het onwaarschijnlijke paar met hun nukkige vracht over de prairie, en doorkruisen de brute, ongetemde Nebraska Territories in een reis vol wonderlijke schoonheden, constante bedreiging, en psychologisch perikel.
Hun bestemming is een kerk in Iowa waar een predikantenvrouw hen opwacht om hen te verlossen van de verloren zielen in hun zorg. Maar voordat zij terug kunnen keren naar de beschaving eist hun missie een brute tol. Een die spreekt tot elke achterwaartse tragedie en ondergewaardeerde heldendaad in de grondvesting van het Amerikaanse Westen.