Wanneer er een medicijn wordt gevonden om mutanten te behandelen, worden er nieuwe grenzen getrokken tussen de X-Men en Magneto's Brotherhood
Een middel om de mutanten te 'genezen' dreigt de loop van de geschiedenis te veranderen. Voor het eerst hebben de mutanten een keuze: hun unieke gaven behouden, al leven ze daardoor in afzondering, of hun krachten afstaan en mens worden. Dit drijft de tegengestelde standpunten van de twee leiders tot het uiterste. Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) en zijn X-Men prediken tolerantie, terwijl de Brotherhood van Magneto (Ian McKellen) gelooft in het recht van de sterkste. De X-Men zullen een strijd moeten voeren die een eind maakt aan alle oorlogen. Nadat regisseur Bryan Singer de eerste twee X-Men films had gemaakt, lonkte er een andere superheld met productieproblemen. Singer verving regisseur Brett Ratner voor 'Superman Returns' en via een aantal omzwervingen werd Ratner aangesteld om 'X-Men 3: The Last Stand' te regisseren. Opmerkelijk genoeg was Ratner ('Rush Hour') destijds ook al in de race voor de regie van de eerste 'X-Men'. In 'X3' komen niet alleen alle oude bekenden weer voorbij, maar worden we getrakteerd op een fiks aantal nieuwe personages, waaronder Beast (Kelsey Grammer), Shadowcat (Ellen Page) en Juggernaut (Vinnie Jones).