In Zoolander 2 worden er massaal knappe mensen vermoord. Interpol twijfelt geen moment en schakelt de hulp in van Derek Zoolander (Ben Stiller) en Hansel (Owen Wilson).
Onder toeziend oog van de mooie Valentina (Penélope Cruz) moeten ze de modewereld infiltreren en de moordenaars te pakken zien te krijgen. Mugatu (Will Ferrell) blijkt al snel verantwoordelijk te zijn.