Me and Earl and the Dying Girl is een grappig en ontroerend verhaal over Greg (Thomas Mann), een middelbare scholier die diepgaande relaties uit de weg gaat om zijn tienerjaren zonder kleerscheuren door te komen.
Hij ziet zijn beste vriend Earl (R.J. Cyler), met wie hij korte parodies maakt op filmklassiekers, zelfs meer als een collega. Maar als Greg’s moeder hem verplicht om tijd door te brengen met Rachel (Olivia Cooke), een meisje uit zijn klas bij wie net kanker is geconstateerd, ontdekt Greg hoe krachtig en belangrijk echte vriendschap kan zijn.