12 Strong speelt zich af op de onzekere dagen na de schokkende gebeurtenissen op 9/11.
Het team van de Amerikaanse Special Forces, geleid door hun nieuwe kapitein Mitch Nelson (Chris Hemsworth), is uitgekozen om als eerste van de Amerikaanse troepen naar Afghanistan af te reizen voor een extreem gevaarlijke missie. Daar moeten ze in de ruige bergen de Generaal van de Noordelijke Alliantie (Navid Negahban) overtuigen om hun krachten te bundelen om hun gemeenschappelijke tegenstander te verslaan: de Taliban en hun Al Qaeda-bondgenoten.
Naast het overwinnen van wederzijds wantrouwen en een enorme cultuurkloof, moet het team - gewend aan de modernste oorlogsvoering - de onderontwikkelde tactieken van de Afghaanse soldaten aannemen en gaan de Amerikanen te paard de strijd aan. Als nieuwe bondgenoten moeten ze het onderbezet en onderbewapend opnemen tegen een meedogenloze vijand die geen genade kent.