Peter Parker (Tobey Maguire), alias de beruchte Spider-Man, wordt opnieuw geconfronteerd met een geniale schurk, Doctor Octopus
Fotograaf Peter Parker (Tobey Maguire) is gebeten door een merkwaardige spin en kan sindsdien veranderen in Spider-Man die de inwoners van New York beschermt tegen allerlei kwaadaardige lieden. Daardoor durft hij echter niet toe te geven aan de liefde van zijn leven Mary Jane Watson (Kirsten Dunst), omdat zijn vijanden haar anders kwaad zouden doen. Spider-Man moet het dit keer het opnemen tegen de geniale Doctor Octavius, een geleerde die na een mislukt experiment veranderd is in de achtpotige Doctor Octopus - kortweg 'Doc Ock'. Peters vriend Harry Osborn, die Spider-Man schuldig acht aan de dood van zijn vader, gebruikt Doc Ock om af te rekenen Spider-Man. Na het weergaloze succes van 'Spider-Man' uit 2002 is regisseur Sam Raimi terug met 'Spider-Man 2'. Alle belangrijke castleden zijn weer van de partij: Tobey Maguire als de goedaardige spinneman, Kirsten Dunst als zijn geliefde Mary Jane en James Franco als de verbitterde Harry Osborn. De schurkenrol van Doctor Octavius wordt gespeeld door Alfred Molina ('Boogie Nights', 'Magnolia', 'Frida').