De FBI moet het in de jaren dertig opnemen tegen de beruchte Amerikaanse gangsters John Dillinger, Baby Face Nelson en Pretty Boy Floyd
Niemand kon Dillinger en zijn bende stuiten. Geen bajes kon hem vasthouden. Zijn ontwapendende charme en z’n gedurfde ontsnappingen maakten hem geliefd bij vrijwel iedereen, van zijn vriendin Billie Frechette (Cotillard) tot de gewone Amerikaanse burgers die een hekel hadden aan de banken die hen tot de nek toe in een recessie gebracht hadden.
De avonturen van Dillingers bende, later ook met de psychopaat Baby Face Nelson (Stephen Graham) en Alvin Karpis (Giovanni Ribisi), werden door veel mensen in extase gevolgd. Hoover (Billy Crudup) wilde met het oppakken van de bandiet dolgraag van zijn onderzoeksbureau een nationale politiedienst maken, de latere FBI. Hij riep Dillinger uit tot Staatsvijand Nummer Eén en liet de jacht leiden door zette Purvis, de opvallende “Clark Gable" van de FBI. Dillinger en z’n bende zijn qua slimheid en vuurkracht de mannen van Purvis steeds de baas tijdens wilde achtervolgingen en schietpartijen. Purvis laat ten einde raad een stel ex-sheriffs uit het Wilde Westen komen (die hij omdoopt tot agenten). Bovendien zorgt hij er op geraffineerde wijze voor dat enkele mensen verraad plegen, zoals de beruchte “Lady in Red’’ en misdaadbaas Frank Nitti uit Chicago. Eindelijk slagen Purvis, de FBI en hun nieuwe revolverhelden erin Dillinger steeds meer in het nauw te brengen.