Een wietroker en zijn dealer moeten noodgedwongen vluchten wanneer een van de twee getuige is van een moord door een politieagent
Dale Denton (Seth Rogen) rookt de hele dag door wiet. Zijn dealer Saul (James Franco) voorziet hem van Pineapple Express, een nieuwe soort wiet. Wanneer Dale getuige is van een moord door een politieagent, slaan ze samen op de vlucht. Maar de politie zit hen op de hielen...