Een Amerikaans meisje is op vakantie in het Italiaanse Verona en vindt daar een onbeantwoorde liefdesbrief uit 1951
De jonge Sophie (Amanda Seyfried) en haar vriend (Gael García Bernal) genieten van het rustieke leven in romantisch Verona, Italië. Het idyllische stadje van Shakespeare’s Romeo and Juliet inspireert Sophie zelfs zich aan te sluiten bij de vrijwilligers die terugschrijven op onbeantwoorde liefdesbrieven. Die kunnen verliefde zielen achterlaten in een muur met de gedachte dat de ‘secretaressen van Juliet’ ze zullen beantwoorden. Dan vind Sophie een brief uit 1957 in de muur. Het verhaal is zo romantisch dat Sophie besluit terug te schrijven naar de vrouw die de brief ooit in Verona achterliet. Dat roept zoveel mooie herinneringen op bij de ontvangster (Vanessa Redgrave) dat ze terugkeert naar het zonovergoten Italië.
Samen met Sophie gaat ze op zoek naar de verloren liefde waar ze zoveel jaar terug over schreef. Maar geen van beiden kan vermoeden wat hun zoektocht naar romantiek hen zal brengen...