Het vervolg op het spannende Silence of the Lambs, waarin agente Clarice Starling wederom achter psychopaat Hannibal Lecter aan zit
Tien jaar na hun laatste ontmoeting worden Clarice Starling (Julianne Moore) en Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) weer bij elkaar gebracht. Clarice bevindt zich op een dood spoor binnen de FBI en Hannibal slijt zijn dagen als kunstkenner in Florence. Voor beide geldt dat er geen dag voorbij gaat zonder ook maar één seconden aan elkaar te denken. Het is Lecter die door middel van een brief contact zoekt. Clarice onderzoekt de brief en achterhaalt Lecters woonplaats. Maar nog voordat ze naar Florence kan afreizen, weet ze dat ze te laat is: Lecter heeft zijn eerste slachtoffers al weer gemaakt en is terug in Amerika.