Martin Lawrence keert terug als FBI-agent, Malcolm Turner, en zijn undercover dekmantel Big Momma! Deze keer heeft hij zware rugdekking: zijn puberale stiefzoon Trent (Brandon T. Jackson)
Malcolm is laaiend enthousiast als Trent wordt toegelaten tot een goede universiteit. Alleen heeft Trent andere ambities, waar zijn stiefvader het niet mee eens is. Hij wil een carrière beginnen als rapper. Trent bezoekt Malcolm om zijn toekomst te bespreken. Tijdens dit bezoek is Malcolm druk aan het werk en bezig met een belangrijke politiezaak. Trent bevindt zich opeens midden in een ware crime scene en is per toeval getuige van een moord. Het bewijsmateriaal is verstopt op een kunstacademie voor meisjes. Verkleed als Big Momma en de forse scholiere Charmaine, gaan vader en zoon op zoek naar informatie die de moordenaar achter tralies kan doen verdwijnen. Ze moeten hun geschillen bijleggen en op tijd het bewijs vinden, voordat de moordenaar hen vindt.