David Lynch’s magische mysterie gaat over Betty die vol verwachting naar Hollywood komt, waar haar droom verandert in een regelrechte nachtmerrie.
Lynch, die door Pauline Kael de eerste populaire surrealist werd genoemd, levert met Mullholland Drive misschien wel zijn meest toegankelijke film af uit zijn eigenaardige en onvergetelijke oeuvre.
Betty (Naomi Watts) uit Ontario wil het als actrice gaan maken en vertrekt naar Hollywood waar het appartement van haar tante tot haar beschikking staat. Daar treft ze de mysterieuze Rita aan die een ernstig auto-ongeluk heeft gehad, haar geheugen kwijt is en op de vlucht is. Samen zijn ze vastbesloten om de identiteit van Rita terug te vinden. In hun zoektocht stuiten ze op een tas vol geld, een blauwe sleutel en een lijk. Als ze ook nog eens een vreemd kluisje vinden waar de blauwe sleutel in blijkt te passen, neemt de film ineens een totaal andere wending.