Een kat-en-muisspel tussen twee detectives en twee studenten die de perfecte moord willen plegen
De eerste zaak van rechercheur Cassie Mayweather (Sandra Bullock) en haar nieuwe partner Sam Kennedy (Ben Chaplin) is de moord van een gewurgd meisje dat bij een rivier gedumpt is. In eerste instantie lijkt het of ze de moordenaar snel te pakken hebben, maar Cassie denkt dat er meer aan de hand is.
Voor de kijker is vanaf het begin al duidelijk door wie de moord is gepleegd, namelijk door twee briljante jonge studenten (Ryan Gosling en Michael Pitt) die iets te veel detective romans hebben gelezen. De film wordt een kat en muis spel tussen de twee detectives en de twee jongeren. Het idee voor 'Murder by Numbers' was van producent Richard Crystal. Hij was altijd geïnteresseerd in de waargebeurde Leopold & Loep moordzaak uit 1924. Twee studenten bedachten een ontvoering en moordscenario om weg te kunnen komen met de perfecte moord. Er zijn al een aantal films verschenen over deze zaak; onder andere Alfred Hitchcock liet zich inspireren tot 'Rope' (1948).
Regisseur Barbet Schroeber, bekend van 'Single White Female' en 'Desperate Measures', probeert dit verhaal te plaatsen in deze tijd met de vrouwelijke, doorgewinterde rechercheur Cassie. Daarnaast geeft de film een beeld van de psyche van de spelers. Waarom wil Cassie geen relatie, en waarom willen deze jongens een moord plegen.